甲亢

流行病学：甲亢是内分泌系统的多发病和常见病，在过去几十年中，观察到人群当中，甲亢发病率大约为0.5%，在城市居民中比在乡村人口中常见的多。随着人们生活和工作节奏的不断加快，近年甲亢的发生在明显增多，各地的报道不同，英国一组资料显示，1000个妇女中有19人，男性为1.6%；妇女每年的发生率估计为2%～3%。我国一组流行病学调查表明，总发病率为3%，女性是4.1%，男性为1.6%。这些虽不能说明人群总体的发病情况，但清楚的显示本病不少见。

    本病可发生于任何年龄，从新生儿时期到老年人均可能患甲亢病，而最多见于青年及中年的女性。

病因：近年来研究发现Graves病的发病主要与自身免疫有关，其他病变引起的甲亢在发病上各有特点或仍有不清之处。现分述如下：

    1.免疫因素  1956年 Adams等发现长效甲状腺刺激素(LATS)作用与TSH作用相近，它是一种由B淋巴细胞产生的免疫球蛋白(IgG)，是一种针对甲状腺的自身抗体，可与甲状腺亚细胞成分结合，兴奋甲状腺滤泡上皮分泌甲状腺激素而引起甲亢。甲亢患者中60%～90%LATS增多。此后又发现LATS-P物质，也是一种IgG，只兴奋人的甲状腺组织，又称为人甲状腺刺激免疫球蛋白(HTSI)，甲亢患者90%以上为阳性。

    甲亢发病免疫机制的直接证据有：①在体液免疫方面已知有多种抗甲状腺细胞成分的抗体，如针对TSH受体的甲状腺刺激性抗体(TISI)，或TSH受体抗体(TRAb)，它能与TSH受体或其相关组织结合，进一步激活cAMP，加强甲状腺功能，这种抗体可通过胎盘组织，引起新生儿甲亢，或甲亢治疗后不彻底，抗体持续阳性，导致甲亢复发；②细胞免疫方面，证实这些抗体系由于B淋巴细胞产生。甲亢患者血中有针对甲状腺抗原的致敏T淋巴细胞存在，甲亢时淋巴细胞在植物血凝素(PHA)的激活作用下可产生LATS，PHA兴奋T淋巴细胞后再刺激B淋巴细胞，从而产生能兴奋甲状腺作用的免疫球蛋白，如TSI等，而引发甲亢。器官特异性自身免疫疾病都是由于抑制性T淋巴细胞(Ts)功能缺陷引起免疫调节障碍所致，因此，免疫反应是涉及T与B淋巴细胞及吞噬细胞相互作用的复杂结果。现认为主要与基因缺陷有关的抑制性T淋巴细胞功能降低有关，Ts功能缺陷可导致T细胞致敏，使B细胞产生TRAb而引起甲亢。间接证据有：①甲状腺及眼球后有大量淋巴细胞及浆细胞浸润；②外周血循环中淋巴细胞数增多，可伴发淋巴结、肝与脾的网状内皮组织增生；③患者与其亲属同时或先后可发生其他一些自身免疫性疾病；④患者及其亲属中的血液抗甲状腺抗体，TRAb及抗胃壁细胞抗体与抗心肌抗体等阳性；⑤甲状腺内与血液中有IgG、IgA及IgM升高。

    Graves病的诱发始动原因目前认为系由于患者Ts细胞的免疫监护和调节功能有遗传性缺陷，当有外来精神创伤等因素时，或有感染因素时，体内免疫遭破坏，“禁株”细胞失控，产生TSI的B淋巴细胞增生，功能变异，在Ts细胞的作用下分泌大量的TSI自身抗体而致病。有精神创伤与家族史者发病较多，为诱发因素。近年来发现，白种人甲亢HLA-B₈比正常人高出2倍，亚洲日本人HLA-BW₃₅增高，国外华人HIA-BW₄₆阳性易感性增高，B₁₃、B₄₀更明显，这些都引起了注意。

    2.遗传因素  临床上发现家族性Graves病不少见，同卵双胎先后患Graves病的可达30%～60%，异卵仅为3%～9%。家族史调查除患甲亢外，还可患其他种甲状腺疾病如甲状腺功能减低等，或家族亲属中TSI阳性，这说明Graves病有家族遗传倾向。这种遗传方式可能为常染色体隐性遗传，或常染色体显性遗传，或为多基因遗传。

    3.其他发病原因

    (1)功能亢进性结节性甲状腺肿或腺瘤，过去认为本病多不属于自身免疫性疾病，因血中未检出IgG、TSI、IATS等免疫佐证。1988年国内曾报告单结节检出血清甲状腺球蛋白抗体和微粒体抗体，阳性率为16.9%(62/383)，多结节阳性率为54.7%(104/190)。这些结节中增生的甲状腺组织不受TSI调节，成为自主功能亢进性或功能亢进性甲状腺结节或腺瘤。目前甲状腺腺瘤与癌瘤发病还认为系由于肿瘤基因所致。

    (2)垂体瘤分泌TSH增加，引起垂体性甲亢，如TSH分泌瘤或肢端肥大症所伴发的甲亢。

    (3)亚急性甲状腺炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、无痛性甲状腺炎等都可伴发甲亢。

    (4)外源性碘增多引起甲亢，称为碘甲亢。如甲状腺肿病人服碘过多，服用甲状腺片或左甲状腺素钠(L-T₄)过多均可引起甲亢，少数病人服用胺碘酮药物也可致甲亢。

    (5)异位内分泌肿瘤可致甲亢，如卵巢肿瘤、绒癌，消化系统肿瘤，呼吸系统肿瘤及乳腺癌等分泌类促甲状腺激素可致临床甲亢。

    (6)Albright综合征在临床上表现为多发性骨纤维结构不良，皮肤色素沉着，血中AKP升高，可伴发甲亢。

    (7)家族性高球蛋白血症(TBG)可致甲亢，本病可因家族性有遗传基因缺陷或与用药有关。

发病机制：Graves病的甲状腺呈弥漫性肿大，可对称性，亦可非对称性，外有完整包膜，表面光滑，血流丰富，滤泡及滤泡上皮细胞增生，由立方形变为柱形。间质淋巴细胞与浆细胞浸润。肝、脾、胸腺及淋巴结等增生肿大。外周血中淋巴细胞增多，反映自身免疫的病理基础。电镜下甲状腺滤泡上皮细胞微绒毛增多，胶质小滴增多，高尔基器肥大，粗面内质网与线粒体增多，溶酶体增多，甲状腺呈功能活跃状态。

    甲亢时机体多系统器官受累，全身横纹肌脂肪变性、水肿、横纹消失、空泡变性，细胞核呈退行性变。心肌退行性变，肌细胞可发生坏死，单核细胞浸润，黏多糖沉积。眼球突出，眼外肌水肿肥大，肌细胞脂肪性变，淋巴细胞浸润，黏多糖沉积，视神经水肿或萎缩。皮肤可发生对称性增厚，皮下水肿，胶元纤维肿胀，裂解与分离。细胞外液黏多糖染色增强，有单核细胞增多，多发生在胫骨前及下肢。肝脏肿大，肝细胞呈脂肪退行性变，肝糖原减少。内分泌腺可受累，性腺与肾上腺等在重症患者可发生功能减退。骨质疏松与骨质脱钙比较常见，破骨细胞活性增强，骨吸收多于骨形成，严重时也可发生骨畸形与病理性骨折，青壮年少见，老年女性比较常见。

临床表现：

    1.甲状腺功能亢进症的分类

    (1)甲状腺性甲亢：甲状腺自身功能亢进，激素的合成分泌增多。

    ①弥漫性甲状腺肿伴甲亢：又称毒性弥漫性甲状腺肿、突眼性甲状腺肿、Grayes病、Basedow病等。此型在甲亢中最常见，约占90%，主要因自身免疫机制所致，患者体内常可检出甲状腺刺激激素(TSH)受体抗体(TRAb)。临床上常有高代谢征群、突眼症、甲状腺弥漫性肿大等典型症状。

    ②多结节性甲状腺肿伴甲亢：又称毒性多结节性甲状腺肿、Plummer病。此型病因不明，常见于患甲状腺结节已多年的病人。中老年多见，起病缓慢，症状轻微，突眼少见。甲状腺核素显像可见甲状腺吸收¹³¹I呈轻度弥漫性增高，但有散在的结节性浓集，TSH或外源性甲状腺激素不能改变其吸碘功能。

    ③自主性高功能性甲状腺腺瘤或结节：此型病因不明，绝大多数患者呈单发性腺瘤，偶尔也可呈多发性结节。多见于中年女性，起病缓慢，症状轻微，无突眼，以T₃型甲亢较多。甲状腺核素显像可见甲状腺呈单发性“热结节”(结节处¹³¹I浓集)，偶尔也可呈多发性“热结节”，而其余腺组织吸碘功能降低或消失；这种结节不接受TSH调节，故称自主性高功能性者。

    ④新生儿甲亢：患甲亢的孕妇所分娩的婴儿可罹患甲亢，其发生率与母亲体内的TRAb浓度密切相关，因为TRAb可经胎盘使胎儿发生甲亢，但患儿的甲亢在出生后1～3个月常可自行缓解。极少数患儿的母亲并无甲亢史，这可能与患儿自身的免疫失常有关。

    ⑤碘源性甲亢(简称碘甲亢)：由于长期过量摄碘所致。多见于地方性甲状腺肿地区，偶见于非地方性多结节性甲状腺肿地区。长期服用含碘药物如胺碘酮(乙胺碘呋酮)也是此病常见的原因。此病患者的甲状腺可能原来已有缺陷，过量摄碘只是诱因。临床上甲亢症状轻微，突眼少见，甲状腺常见结节(见其他类型的甲亢·碘源性甲亢)。

    ⑥原发性甲状腺癌引起甲亢：某些原发性甲状腺癌能分泌大量甲状腺素，从而导致甲亢。

    (2)继发性甲亢：各种原因导致血中TSH浓度增加，进而引起甲亢。

    ①垂体性甲亢：由于垂体瘤分泌大量TSH所致，极其罕见。不少患者同时有高泌乳素血症或肢端肥大症。

    ②异位TSH分泌综合征：极罕见。偶见于患绒毛膜上皮癌(简称绒癌)或葡萄胎的女性，或患睾丸绒毛癌的男性；有时支气管癌、消化道癌症也可引起，因为上述癌组织均能分泌TSH样物质，因而导致甲亢。

    (3)异源性甲亢：机体其他部位有分泌甲状腺激素的组织，而甲状腺本身无病变。

    ①卵巢甲状腺肿所致甲亢：某些卵巢畸胎瘤以甲状腺组织为主或全部由甲状腺组织构成时，称为卵巢甲状腺肿。当卵巢甲状腺肿分泌过多激素时可引起甲亢，但极少见。严格地说此病应称为异位甲状腺激素分泌过多症。

    ②甲状腺转移性肿瘤引起的甲亢。

    (4)药物诱导的甲亢：

    ①甲状腺素(人为性)：由于服用过多甲状腺激素所致，但甲状腺本身功能无异常。

    ②碘甲亢：见于长期服用含碘药物如胺碘酮(乙胺碘呋酮)的患者。

    (5)甲状腺炎伴甲亢：在亚急性甲状腺炎初期、慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本甲状腺炎)、放射性碘治疗后等情况下，因甲状腺滤泡被破坏，甲状腺激素溢出至血循环中，可引起甲亢症状，但腺体功能不高，甚至可低于正常。有时也可在桥本甲状腺炎的同时伴发Graves病，称桥本甲亢(Hashimotos toxiccosis)，但这种甲亢大多属暂时性的，后期可转化为甲状腺功能减退。严格说来，上述情况不能归类于甲亢症，但通常因有一过性甲亢症状而归入本症。

    上述各类甲亢中，以Graves病最为常见。

    2.毒性弥漫性甲状腺肿伴甲亢  毒性弥漫性甲状腺肿伴甲亢又称突眼性甲状腺肿，占全部甲亢的90%。本病是一种自身免疫性甲状腺疾病(AITD)，其特征是在血清中存在能与甲状腺组织起反应的自身抗体。临床表现为一种多系统的综合征，包括：高代谢征群、弥漫性甲状腺肿、突眼症等。由于1835年和1840年Graves及Von Basedow最早对此病作了较为详细的描述，故又称为Graves病、Basedow病。

    3.临床症状  甲亢可发生于任何年龄，大多数年龄在20～40岁，一般女性比男性发病率高，约为4∶1。但是地方性甲状腺肿流行区，则女性稍多于男性，约为4∶3。青年女性常可出现青春期甲亢，症状较轻，有的人未经治疗，而在青春期过后也可自愈。

    老年病人较年轻者更易见“隐匿性”或“淡漠型”甲亢，其神经过敏和情绪症状较轻，突眼发生率也较少。甲亢时多系统受累，临床表现多变，20～40岁中青年发病较常见，但近年来老年甲亢不断增多。起病较慢，多有精神创伤史和家族史。发病后病程迁延，数年不愈，复发率高，并可发生多种并发症。

    (1)能量代谢与糖、蛋白质及脂肪代谢异常：甲亢时基础代谢率(BMR)增高，可烦热、潮汗、体重减轻、工作效率低、肌肉消瘦、乏力、易疲劳。蛋白质代谢负平衡，胆固醇下降或正常，皮下脂肪消失，脂肪代谢加速。肝糖原与肌糖原分解增加，糖原异生增快，血糖可升高或出现餐后高血糖，糖代谢异常重者可发生糖尿病。

    (2)水盐代谢与维生素代谢紊乱：甲状腺激素可促进利尿、排钾与排镁，故甲亢时易发生低钾性周期麻痹与低镁血症。钙与磷运转加速，常有高尿钙与高尿磷和高尿镁；久之，可发生骨质脱钙与骨质疏松，当有低血钙发生后患者又摄钙不足，少数病人可发生继发性甲状旁腺功能亢进症。同时由于甲亢时吸收差，代谢快，消耗多，可发生维生素B₁、C、D等多种维生素缺乏症及微量元素缺少症。

    (3)皮肤肌肉代谢异常症状：蛋白质呈负代谢平衡，肌酸负平衡，负氮平衡，ATP减少，磷酸肌酸减少，易发生甲亢性肌病，眼肌无力，重症肌无力，或经常性软瘫。皮肤发生黏液性水肿，多见于眼睑与胫骨前。指甲变软或发生变形与感染。

    (4)心血管系统症状：甲状腺激素兴奋心肌交感神经，增强儿茶酚胺作用，出现心动过速、心律失常、心音增强、脉压加大、甚至心脏扩大、心尖部收缩期杂音。老年人易发生心房纤颤、心绞痛甚至甲亢性心脏病与冠心病同时发生，以致心力衰竭。

    (5)精神与神经系统症状：甲状腺激素可兴奋神经肌肉，易产生精神紧张，急躁、激动、失眠、头晕、多虑、易怒、多言、手抖、反射亢进，严重时可发生甲亢性精神病与自主神经功能紊乱。

    (6)消化系统症状：甲状腺激素可增加肠蠕动，发生易饥饿、食欲亢进、大便次数增多、消化不良性腹泻，营养与吸收不良，严重时可出现低蛋白血症及腹水，呈恶病质状态而卧床不起，老年人多见。

    (7)内分泌与生殖系统症状：甲亢时内分泌系统功能可有紊乱，最常见的是性腺功能受累，女性闭经和月经不调，男性阳痿，但女性妊娠不受影响，分娩时应注意防止发生甲亢危象和心力衰竭。

    (8)甲状腺肿大：一般呈对称性，少部分呈非对称性肿大，分Ⅰ°、Ⅱ°、Ⅲ°增大，多数呈弥漫性肿大，常有血管杂音及震颤。甲状腺也可不增大，或甲状腺有囊性、结节性肿大，但甲亢症状不减。

    (9)突眼：眼球突出超出16mm为突眼。一般有良性突眼与恶性突眼(浸润性突眼)之分，前者多见。过去有人认为突眼系由于垂体分泌致突眼物质所致。目前则认为突眼是自身免疫因素所致。即：①甲状腺球蛋白与抗甲状腺球蛋白复合物沉积在眼肌细胞膜而引起水肿和淋巴细胞浸润，眼外肌肥大，致突眼和球外肌麻痹；②球后脂肪及结缔组织细胞发生免疫反应。严重时上下睑不能闭合，眼球调节作用差，辐辏反射失调。交感神经活动亢进使上睑退缩，眼裂增宽与凝视。恶性突眼时眼压升高，可发生角膜溃疡、穿孔、结膜充血、水肿甚至失明。

    (10)局限性黏液性水肿：多在胫骨前发生对称性的浸润性皮肤病变，还可发生在手指、掌背及踝关节等部位。皮肤增厚，变韧，出现大小不等的棕红色斑块状皮肤结节，凹凸不平，面积逐渐扩大融合，形似象皮腿，此种病人LATS、LATS-P、TGA、TMA多呈阳性。

    (11)淡漠型甲亢：与一般典型甲亢症状相反，情绪淡漠，不易激动。特点为：①老年女性多于男性；②发呆、嗜睡、抑郁；③消瘦、乏力、面容憔悴早老；④皮肤干燥、粗糙而少汗；⑤眼睑水肿下垂，但明显突眼较少见；⑥甲状腺呈结节性或腺瘤性或囊腺瘤性变化较多；⑦肌肉萎缩、身材瘦小且多恶病质状态；⑧心律失常者多，有心房纤颤或窦性心律不齐，一般心率为90～120次/min，伴心脏扩大，供血不足或慢性心力衰竭；⑨病情较重而表现不典型，易误诊而得不到恰当治疗，可发生甲亢危象；⑩多并发贫血、胃病、高血压、高血脂、高黏血症及免疫功能紊乱等症。

    (12)T₃型甲亢：1957年提出，本型甲亢是指临床表现甲亢，而血清T₄、FT₄、TSH、¹³¹Ⅰ、PBI水平均属正常，仅T₃、FT₃升高。多见于甲亢发病前奏，复发型甲亢、缺碘地区甲亢及治疗中的反应，还可见于弥漫性甲肿、结节性甲肿或甲状腺腺瘤性甲亢，T₃型甲亢不被外源性T₃抑制。

    (13)T₄型甲亢：临床有甲亢表现，而血清T₃、FT₃、TSH、PBI及¹³¹Ⅰ摄取正常，T₄、FT₄升高，多见于Graves病及结节性甲肿。一般营养差，有用药史，碘负荷后T₄合成增多，或周围组织有T₄脱碘障碍，使T₃减少，rT₃增多。

    (14)T₄、T₃及TBG异常的甲亢：Graves病可伴有TBG升高，多为家族性或与基因遗传有关，因TBG合成增多或降解缓慢所致。TBG增多还可与用药有关，如奋乃静、雌激素与吸毒等，某些疾病如骨髓瘤、传染性肝炎、结缔组织病及卟啉病等皆可使TBG升高。T₃、T₄、T₃/T₄升高时其TBG值可有升高，也可降低，使甲状腺激素谱发生变化，T₃甲亢约占12%，T₄甲亢约占3.5%，而典型甲亢约占84.5%。TBG缺乏多为先天性家族性低TBG血症，也可因感染、手术应激、肾病综合征、应用雄激素、糖皮质激素及苯妥英钠等引起低TBG血症。

    (15)家族性甲肿伴甲亢：家族中成员有2位以上发病，可为同辈或上、下辈亲属，多有家族遗传性，也可因环境因素或免疫因素所致，其甲状腺功能多为甲亢，也可正常水平。

    (16)复发性甲亢：临床上所见甲亢，一般疗程为2～3年，大多可痊愈。而少数患者可呈复发型，即数年复发1次，最长病程为近30年。本型患者多不愿手术及¹³¹Ⅰ放疗，而与患者自己用药史有关，即治疗半年～1年自行停药，复发时再来诊。

    (17)甲亢妊娠：甲亢时月经紊乱或闭经，但可妊娠。妊娠可加重甲亢病情，因此对母婴均不利，故病情属中重型甲亢者应尽量避免妊娠，如已妊娠，可行人工流产术。轻型甲亢可继续妊娠，由于胎儿12周后其甲状腺逐渐发育，具有吸碘功能与合成激素功能，对TSH有反应功能，故应禁用¹³¹Ⅰ或¹²⁵Ⅰ的诊断与治疗。应用小量抗甲状腺药物，不宜做手术治疗，分娩时应警惕甲亢危象的发生。产后用药者不可哺乳。

    (18)碘甲亢型：1821年Coindet发现地方性甲状腺肿流行区常有心动过速、体重下降、食欲亢进、失眠、震颤等症甲亢患者。1900年Breuer称为碘甲亢，即Job-Basedow病。1928年 Kinball报告美国地方性甲状腺肿流行区应用碘盐预防后有近4%发生碘甲亢。我国于1976～1979年在1.15万例中发生碘甲亢403例，占3.5%，女男比为6.3∶1，年龄9～66岁，平均甲状腺肿病程10.9年，多在Ⅱ°以上，可为结节型，或混合型。本型早称医源性甲亢，即甲肿患者服用甲状腺片或L-T₄片时间过长，剂量过大，在沿海地区食用海带、紫菜、带鱼等含碘物质过多所致。本型治疗在停药后可恢复正常或避免食用含碘较多的海带等，也可恢复正常。

鉴别诊断：典型的甲亢有高代谢症状，甲状腺肿大，眼球突出等症状，诊断并不困难，但有约20%的甲亢病人临床表现不典型，多见于老年，年龄较大的病人，有慢性疾病的病人或是甲亢早期和轻症甲亢病人，症状和体征不典型，往往无眼球突出，甲状腺肿大不明显，特别是有一些病人甲亢症状隐匿，而以某种症状较为突出，容易误诊为另一系统疾病，常见的不典型表现有以下几点：

    1.心血管型  以心血管症状为突出症状，心动过速，心律失常，心绞痛或心力衰竭。

    多见于妇女或年龄较大的病人及毒性结节性甲亢病人，临床上往往诊断为冠心病，高血压性心脏病、心律失常等病。此型甲亢病人，心血管症状用抗甲状腺药物治疗才能缓解，单纯用心血管药物治疗效果不佳。

    2.神经型  以神经精神症状为突出表现，病人神经过敏，注意力不集中，情绪急躁、坐立不安、失眠，甚至狂躁、抑郁、幻觉，多见于女性，易误诊为神经官能症或更年期综合征。

    3.胃肠型常以腹泻为突出症状  大便1天数次甚至数十次水样腹泻。无脓血便，常误诊为肠炎，慢性结肠炎。有部分病人以腹痛为主要症状，呈弥漫性或局限性腹痛，可类似胆绞痛、肾绞痛、溃疡病，胰腺炎，阑尾炎，往往诊断为急腹症而收体外科治疗。偶尔少数病人以剧烈呕吐为主要症状，甚至呈顽固性呕吐而误诊为胃肠炎。本型多见于中、青年人。

    4.肌肉型  以肌无力、体力减退和周期麻痹为突出表现，往往无突眼，无甲状腺肿等甲亢体征和症状，或症状出现较晚，多见于中年男性，多在病人饱餐后及摄入大量糖类食品发生。

    5.恶病质型  以消瘦为突出症状，体重迅速下降，肌肉萎缩，皮下脂肪减少或消失，甚至出现恶病质，往往误诊为恶性肿瘤，多见于老年病人。

    6.低热型  约半数甲亢病人有低热，体温一般＜38℃，部分病人长期以低热为主要症状，伴有消瘦、心悸等症状，易误诊为风湿热、伤寒、结核病、恶急性细菌性心内膜炎等，主要见于青年人。本型低热的特点，体温升高与心率加快不呈正比，心率快更显著，应用解热药抗生素治疗无效，而抗甲状腺药治疗效果明显。

    7.肝病型  以黄疸、上腹胀痛、肝大，转氨酶升高，白细胞减少为主要症状，往往误诊为肝病。

    除上述不典型症状外，还有一些不典型体征，如甲亢性肢端病，男性乳房发育症，白癜风，指甲与甲床分离症(Plummer甲)，局部常色素沉着，高糖血症，多饮多尿，肝掌，高钙血症等。这些都需要有进一步认识，以免误诊。

    一般甲亢还需要与单纯性甲状腺肿(地方性甲状腺肿)、急性甲状腺炎、恶急性甲状腺炎、桥本病、甲状腺瘤、甲状腺癌、自主神经功能紊乱等症鉴别，见表1。

治疗：甲亢治疗的主要目的在于降低血中甲状腺激素的浓度，重新建立机体正常的代谢状态。目前控制甲亢征群的基本方法有3种：①抗甲状腺药物及辅助药物的治疗；②放射性碘(¹³¹Ⅰ)治疗；③手术治疗。三者各有利弊，选择治疗方案前，必须慎重考虑患者的年龄、性别、病情、合并症等多种因素。

    1.抗甲状腺药物(ATD)的治疗  ATD治疗目前在国内应用最广。它的优点在于剂量调整比较方便，价格低廉，无需特殊设备，治疗后持续性甲减的发生率低；缺点是疗程较长，停药后复发率高，有时可产生较严重的药物副反应。

    (1)药物种类：抗甲状腺药物主要为硫脲类衍生物；它又分为硫氧嘧啶类和咪唑类两种，前者有甲硫氧嘧啶(MTU)和丙硫氧嘧啶(PTU)；后者有甲巯咪唑即他巴唑和卡比马唑即甲亢平。目前国内使用最多的是丙硫氧嘧啶(PTU)和甲巯咪唑(他巴唑)。

    (2)药理作用机制：此类药物的作用机制还未完全阐明，目前认为主要是通过抑制甲状腺过氧化物酶的活性，起到阻止甲状腺激素合成的作用。大致通过以下环节发挥作用：

    ①抑制甲状腺内碘与酪氨酸的结合，即抑制一碘酪氨酸和二碘酪氨酸的形成。

    ②阻止碘化酪氨酸耦联成T₃或T₄。

    ③丙硫氧嘧啶(PTU)还能阻止外周组织中的T₄向T₃转化。这一作用与剂量成正相关性，当剂量大于600mg/d时比较明显。

    ④此组药物还可轻度抑制免疫球蛋白的生成，从而使甲状腺中的淋巴细胞减少，血循环中的TRAb下降。

    (3)体内过程和作用：硫脲类药物口服后吸收迅速，20～30min即开始出现于血中，2h内浓度达高峰；可分布于全身各组织，但以甲状腺中的浓度最高。此药能通过胎盘，妊娠时慎用；乳汁中的浓度也高，故哺乳期禁用；主要在肝脏代谢，约60%被破坏，部分结合葡萄糖醛酸后排出；代谢较快，作用时间不长。丙硫氧嘧啶(PTU)在体内的半衰期仅为90s，甲巯咪唑(他巴唑)为6h，但血浆中的药物浓度与其作用的持续时间，关系并不密切，因为硫脲类药物是在甲状腺内逐渐累积后发生效应的。

    由于硫脲类药物只能抑制甲状腺激素的合成而不抑制其释放，故用药后只有等甲状腺内原已合成的激素逐渐释放、代谢以后才能发挥效能，所以通常在用药后2～3周症状才开始好转。碘剂能增加甲状腺内激素的储量，故治疗早期用碘剂会延迟硫脲类药物起效的时间。使用硫脲类后由于甲状腺激素减少，血中TSH的浓度会增高，因此有时会加重甲状腺肿大和突眼症。如硫脲类过量，可能引起甲减症状。

    (4)适应证：①青少年及儿童患者；②轻、中度甲亢；③妊娠妇女；④甲状腺次全切除术后复发，又不适用于放射性¹³¹I治疗者；⑤甲亢伴严重突眼者，可先用小剂量治疗；⑥做手术前或放射性¹³¹I治疗前的准备；⑦因伴严重器质性疾病，如严重心脏病、出血性疾病，而不能手术者。

    (5)剂量与疗程：硫脲类治疗的总疗程至少为2年，大致可分为3个阶段。

    ①初治阶段：初治剂量需根据病情而定。对于症状严重或甲状腺肿大明显者，剂量应偏大；症状较轻、TGAb和TMAb的滴度极高、突眼明显及合并妊娠者，剂量应偏小。一般而言，对不同程度的患者，甲巯咪唑(thiamazole，tapazole，他巴唑)20～60mg/d；PTU 200～600mg/d较为适宜，均分3～4次服用。

    初治阶段一般为1～3个月，症状常于2～3周开始缓解，如果服药3个月症状仍无改善时，应考虑加大剂量，并检查有无干扰因素，例如服药不规则，以及服用碘剂、感染等应激情况。

    多数患者经3个月治疗后，多食、多汗、烦躁等症状明显改善，体重渐增，但能否进入减量阶段仍需根据具体情况而定，下列条件可供参考；上述症状明显改善，甲状腺开始缩小，颈部及心前区杂音减弱；FT₄、TT₄及T₃均降至临界范围；在停用β受体阻滞剂的情况下，静卧时心率稳定在80次/s左右。

    ②减量阶段：符合上述条件进入减量阶段后，可将药物剂量减少1/3，减量后观察2～4周，若病情稳定则再递减1/3，并密切观察。减量不能过急，当症状出现反跳时应适当回增剂量并稳定2～4周。

    经1～3个月的减量后，若病情仍保持稳定，便开始进入维持量阶段，下列条件可供参考；甲亢的症状、体征基本恢复正常，并稳定至少2周；FT₄、TT₄及T₃均在正常范围；超敏TSH上升至正常范围；在停用β受体阻滞剂的情况下，日常生活时心率能稳定在85次/s以下。

    ③维持阶段：维持剂量的大小需根据个体情况而定，每个病人均可探索一个适合自己的剂量。患者可按照减量阶段的方法递减用药剂量，当减至某一剂量不能再减时(否则就出现症状反跳)，即为该患者的维持剂量。实践证明，多数患者的维持量为甲巯咪唑(他巴唑)2.5～10mg/d，PTU 25～100mg/d。维持阶段至少1年。

    ④停药：一般用药2年后才考虑停药，停药时须符合下列条件；各种症状、体征消失，病情稳定至少达1年；FT₄，TT₄，T₃，超敏TSH等指标皆完全恢复正常至少达1年；至少连续两次TRAb检测为阴性，两次的间隔期为3～6个月；平时所需的维持剂量甲巯咪唑(他巴唑)＜5mg/d，PTU＜50mg/d。

    在整个用药过程中应每隔2～3个月复查甲状腺激素的水平，除可用于判断疗效，还用于防止硫脲类过量引起的药物性甲减；若出现甲减应及时减量。经上述系统性治疗后，多数患者能康复，但对于伴有各种并发症及病情较重的患者，必须根据具体病情综合治疗，此时医师的临床经验甚为重要。

    (6)药物副反应：抗甲状腺药物最常见的副反应为皮疹、肝脏损害、粒细胞减少或缺乏症，其中以粒细胞缺乏症最易漏诊，危害极大。

    ①硫脲类药物对粒细胞的毒副作用：此项副作用的发生率较低，但后果严重。

    A.粒细胞缺乏症：指中性粒细胞的绝对数＜0.5×10⁹/L。多发生在服药后4～16周，病情凶险，预后较差，故在服药期间必须定期随访白细胞的计数和分类，初治阶段每周1～2次，3个月后每2周1次，并嘱患者在用药期间如有发热、喉痛、肌肉酸痛等症状，应马上复诊。一旦确诊为粒细胞缺乏症，应立即予以严密消毒隔离，并用抗生素、促粒细胞生成药物、糖皮质激素等治疗。病情恢复后禁用硫脲类药物。

    B.粒细胞减少症：较为常见。指白细胞数＜3.5×10⁹/L，或中性粒细胞＜1.5×10⁹/L。因为许多甲亢患者原来粒细胞就偏低，经硫脲类药物治疗后，粒细胞可进一步降低，此时应严密监测血象，必要时可减少用药剂量或改用另一种制剂。在多数情况下，粒细胞降低仅为暂时性的，以后又能回升；少数患者则会继续降低。一般情况下白细胞数＜3.0×10⁹/L，或中性粒细胞数＜1.5×10⁹/L时，应停药观察并采取必要措施。待粒细胞回升后，尽量避免再用硫脲类。

    ②皮疹：部分患者在初治阶段可出现各种不同类型的皮疹，大多数轻微。一般情况下，不必停药，可与抗组胺药同服，如有较严重的剥脱性皮炎，必须停药并及早采用糖皮质激素治疗。

    ③药物的其他毒性反应：较少见，包括关节炎、肌痛、神经炎、眩晕、血小板减少、胆汁淤积性肝炎、脱发、毛发色素异常、味觉丧失、淋巴结和唾液腺肿大、水肿、结节性多动脉炎、红斑狼疮样综合征、中毒性精神病等。

    (7)其他辅助药物的治疗：

    ①肾上腺素β受体阻滞剂：目前β受体阻滞剂是甲亢治疗中应用最广泛的辅助药物，它虽然不能缩短甲亢的病程，但却能有效而迅速地控制高代谢征群，其中普萘洛尔(心得安)最常用。普萘洛尔(心得安)不仅能有效地控制高代谢征群，还能通过抑制5＇-单碘脱碘酶来阻止外周血中的T₄向T₃转化。用法是20～90mg/d，分2～3次口服，剂量应根据患者的心率来调整。普萘洛尔不仅用于甲亢患者的长期辅助治疗，还广泛用于治疗甲亢危象、甲状腺的术前准备和术中应激等。近来美托洛尔(倍他乐克)也较常用，此药亦能通过抑制单碘脱碘酶阻止T₄向T₃转化。此类药物对有支气管哮喘、心脏传导阻滞、充血性心力衰竭等，以及甲亢妊娠分娩前的患者应慎用。

    ②甲状腺素片：关于使用抗甲状腺药物(ATD)的同时是否可合用甲状腺素片，目前争议较大。反对者认为甲亢患者再服用甲状腺激素会加重病情；支持者认为经抗甲状腺药物(ATD)治疗后血中TSH的浓度逐渐回升，而TSH能加重突眼和甲状腺肿，因此少量服用甲状腺素片可抑制TSH回升的速度，防止突眼的发生或恶化。另有报道称，合用甲状腺素片后甲亢的复发率比单用ATD者低。笔者认为服用ATD 2～3周后，加用小剂量的甲状腺激素是有必要的，开始可用左旋L-T₄片25～50μg/d或干甲状腺素片20～40mg/d，以后随ATD的减量而相应的递减。虽然对是否合用甲状腺素片的争议较大，但遇到下列情况还是应当合并使用：

    A.突眼明显者。

    B.甲状腺明显肿大者。

    C.胫骨前黏液性水肿者。

    D.甲亢伴妊娠。

    E.服用ATD剂量较大者(甲巯咪唑＞40mg/d或PTU＞4mg/d)。

    ③地塞米松：此药能在短期内迅速降低血中甲状腺激素的浓度，还能显著抑制外周血中的T₄向T₃转化，因此近年来认为是一种重要的辅助性药物。国内目前应用较少。笔者认为对于病情较重的患者，短期内适当加用地塞米松能迅速改善症状。用法是2～8mg/d，分次口服，症状减轻后即减量。

    ④碳酸锂(lithium carbonate)：此药原是抗躁狂药，因能轻度抑制甲状腺激素的释放，且有刺激骨髓生成粒细胞的作用，因而被用于甲亢。用量为300～600mg/d，分3～4次给药。但由于碳酸锂的疗效较弱而副作用较大，近年已很少使用，目前只用于对硫脲类药物过敏的患者。

    ⑤碘剂：禁止长期单独用碘剂或与ATD联合治疗甲亢，因为碘只能暂时性抑制甲状腺激素的释放，不能抑制其合成，所以使用碘剂不仅不能长期稳定地控制甲亢，反而会妨碍ATD的疗效。目前碘剂仅在下列情况时短期使用；甲状腺的术前准备：以便减少腺体充血；甲亢危象：在短期内抑制甲状腺激素的释放；做放射性¹³¹I治疗后的辅助治疗。

    (8)复发：抗甲状腺药物最大的缺点是疗程结束后甲亢易复发；用药疗程达3年的患者，复发率仍在50%以上，停药后复发的平均间隔期为1年。据统计疗程越长，甲亢的复发率越小，故近年主张疗程不宜短于4年。甲亢复发常有诱因，如妊娠、用含碘造影剂或服含碘食物、精神刺激、感染、创伤等，其中以过量服用含碘食物时最常见。

    与复发有关的因素有：①疗程中TRAb不易转阴或常有波动者，停药后复发率极高；②伴有HLAB₅或DRW阳性者易复发。因此对于有上述情况的患者多主张疗程不少于5年，甚至终身用药。

    甲亢复发后，如再用抗甲状腺药物治疗，病情仍可控制，但停药后常又复发，除非能终身服药，否则最好是改用手术或放射性¹³¹I治疗。

    2.放射性¹³¹I治疗  自1942年Hertz等用¹³¹I治疗甲亢以来，世界上已治疗约150万人，国内也已有8万人左右。由于这种方法简便、安全、经济、疗效好、复发率低，目前在西方国家已成为治疗甲亢的主要方法。但此法属创伤性治疗，效果与手术相似，但易引发甲减，故必须慎重地选择病例。

    (1)原理：甲状腺具有高度选择地摄取碘的功能，腺体内碘的含量较血清中大1000倍。¹³¹I的半衰期为8.04天，衰变时可放射出β及γ两种射线，其中β射线占99%。¹³¹I被甲状腺摄取后，衰变时放出的β射线因能量低、射程短(约2～3mm)，故基本上可完全被甲状腺组织所吸收，很少损伤周围组织。¹³¹I在甲状腺内的有效半衰期为3.5～4.5天，因此大剂量的¹³¹I进入甲状腺后，可使甲状腺组织长期受β射线的集中照射而遭到破坏，从而减少甲状腺激素的形成，达到治疗甲亢的目的。

    (2)适应证与禁忌证：

    ①适应证：

    A.中度的Grayes病，年龄在25岁(甲状腺细胞的有丝分裂在18岁左右终止，因此25岁后诱发癌变的几率极小)以上。

    B.经长期抗甲状腺药物治疗效果不佳，治疗后复发者，或对抗甲状腺药物过敏者。

    C.手术后复发。

    D.合并肝、心、肾等疾病不宜手术或术后复发或不愿手术者。

    E.某些结节性高功能性甲亢。

    F.长期服药、随访、治疗有困难者，如偏僻地区的人。

    ②绝对禁忌证：

    A.妊娠、哺乳期的妇女。怀孕12周胎儿的甲状腺已有摄碘和合成激素的功能，也能对TSH起反应，所以¹³¹I可通过胎盘、乳汁引起胎儿、婴儿的甲状腺组织受损。

    B.年龄在20岁以下。

    C.重度浸润性突眼。

    ③相对禁忌证：下列情况是否宜用¹³¹I治疗，争议较多。

    A.结节性甲状腺肿。“冷结节”尤其是单发性“冷结节”时不宜用¹³¹Ⅰ治疗，而对自主性高功能性腺瘤或自主性多发性结节的效果尚佳。

    B.白细胞或血小板过低。一般认为，当周围血中白细胞＜2.5×10⁹/L或中性粒细胞＜1.5×10⁹/L时，应禁用¹³¹I治疗，但在国内，多数寻求^13II治疗的患者系抗甲状腺药物过敏者，存在白细胞或血小板过低的情况，因此对使用放射性碘治疗会有顾虑。但国外有人计算，服药后全身血液及骨髓所吸收的辐射剂量分别约为1.6rad/mCi和1.3rad/mCi(治疗甲亢的有效吸收剂量一般为900zad/mCi)(1Gy=100rad；1Ci=0.037TBq)，此辐射剂量不致引起白细胞或血小板的变化，许多患者治疗后血象反而会有所改善。故目前认为，急需控制甲亢的患者，只要其他条件允许，白细胞多于2.0×10⁹/L或中性粒细胞多于1.0×10⁹/L，即可用¹³¹I治疗。

    C.重度甲亢。用¹³¹I治疗后可引起甲状腺滤泡壁坏死，使大量的甲状腺素进入血液，容易引起危象或急性心力衰竭，所以遇到重度患者时，最好先用抗甲状腺药物控制症状。

    D.甲状腺高度肿大者。服¹³¹I的早期阶段，压迫症状常不会去除，有些反而会因放射性炎症使甲状腺更肿大，压迫症状加重。

    E.甲状腺自身抗体的滴度较高者。如果Graves病患者血中的抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、抗甲状腺微粒体抗体(TMAb)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)的滴度较高，应尽量避免用¹³¹I治疗，因为治疗后甲减的发生率很高。

    F.有严重肝、心、肾等脏器功能衰减或活动性肺结核者。虽然此类患者用¹³¹I治疗时需谨慎，但手术或抗甲状腺药物可能效果一般，且副作用更大，因此目前认为用¹³¹I治疗可能更好。

    G.甲状腺摄¹³¹I后有效半衰期过短者。

    (3)方法与剂量：

    ①治疗前的准备：患者停用影响甲状腺摄¹³¹I功能的药物及食物，如激素类、抗甲状腺药物，进行甲状腺摄¹³¹I率试验，估计甲状腺的重量。如甲状腺最高摄¹³¹I率在30%以上，即可进行治疗。

    治疗前应保持低碘饮食2周左右。心悸或甲亢症状明显的患者可给予普萘洛尔、镇静药等缓解症状。病情较重、甲状腺高度肿大或合并严重心脏病者，应尽量先用抗甲状腺药物减轻症状。原用硫氧嘧啶类治疗者，应停药3～6天。因为此类药物能抑制碘化物在甲状腺内的有机化过程，故有利于¹³¹Ⅰ从甲状腺逸出。另外，硫氧嘧啶类含有巯基，后者可降低甲状腺细胞对¹³¹Ⅰ的敏感性。

    ②剂量：通常以甲状腺的估计重量和最高吸¹³¹I率作为决定剂量的重要资料。总的来说，¹³¹I剂量越大，缓解率就越高，甲减的发生率也越高；反之，疗效就较差。因此，能否准确掌握¹³¹I的治疗剂量是取得良好疗效、减少并发症的关键所在。另外，决定剂量时还应综合考虑下列因素：症状的严重程度、年龄、甲状腺的大小及是否有结节、机体的反应性、抗甲状腺药物的服用史、甲状腺手术史等。

    多数患者的给药量为每克甲状腺60～80μCi，总剂量平均为7.1mCi，国内多主张总剂量不超过15mCi(1Ci=0.037TBq)。

    常用下列公式来推算所需剂量：¹³¹I剂量(μCi)=〔60～80μCi/G×甲状腺估计重量(G)〕/〔甲状腺最高摄碘率(%)〕

    ③给药方法：临床症状不严重时，均采用1次口服法。较重者可采用两次给药法，以防止甲亢危象，即通常先给总剂量的2/3，间隔4～7天后如无反应，再给另1/3。

    ④疗效：多数患者在服药后2～4周症状才减轻，甲状腺开始缩小，体重增加，3～4个月后约60%的病人甲状腺功能水平可达正常。患者能否一次性治愈，与甲亢的病程和甲状腺的大小关系密切。据统计，国内的一次治愈率平均为65%左右，绝大多数为病程小于2年、甲状腺小于40g的患者；需3次以上治疗者不到9%。

    ⑤重复治疗：真正需要重复¹³¹I治疗的患者不到15%。若患者仅有轻度症状，宜观察一段时期，必要时辅以小剂量的抗甲状腺药物，往往效果满意；部分敏感性较差的患者可能数月后症状才开始缓解。因此原则上重复治疗应尽量向后延迟，当试用其他治疗方案无效时，再考虑第2次治疗。

    经第1次治疗后，如无明显疗效，则至少间隔5～6个月后再进行第2疗程，第2疗程的剂量应较第1疗程增加30%～100%；如第1疗程有效，但又复发，则第2疗程的剂量应较第1疗程增加25%；如第1疗程部分有效但未获痊愈，则在6～12个月后可根据当时情况进行第2疗程。

    (4)并发症：口服¹³¹I后数小时，甲状腺发生肿胀，滤泡细胞出现空泡及胞核异常，数天后部分细胞死亡，这一时期甲状腺可有炎症变化；以后，滤泡细胞分裂，甲状腺组织破坏，被结缔组织所替代，此时甲状腺的分泌功能受抑制，严重者可出现甲减。

    临床上¹³¹I治疗后的并发症可分为早期和晚期两类。

    ①早期反应：一般发生在服药后2周内。

    A.全身反应。少见，以消化道症状为主，如呕吐、食欲差，还可有皮疹、瘙痒，对症处理后多能缓解。

    B.局部反应。常见，有颈部肿胀加重，有压迫感，系暂时的放射性甲状腺炎所致，持续1周后可望消退。

    C.甲亢危象。见到极个别病情严重、准备不充分的患者，诱因常为精神刺激、感染，应予预防。

    ②晚期反应：

    A.甲状腺功能减退症。是主要的晚期并发症；国内报告第1年的发生率为4.5%～5.4%，以后每年递增1%～2%；国外报告较高，首年发生率可达19%，每年以2%～3%递增，10年后累计数为40%～80%，甚至有的报告指出，治疗后2～5年，90%以上的Graves病患者需用甲状腺素替代治疗。

    ¹³¹I治疗后甲减的发生率与用药剂量呈正比，另外有些其他因素也可增加甲减的发生率，例如甲亢病程短、甲状腺肿小、手术后复发(剂量不易估计)等。

    B.致癌。致白血病、甲状腺癌等的推测已被基本否定；是否对未孕妇女有遗传危害，也无充分依据。

    C.突眼恶化。绝大多数患者治疗后突眼症状减轻，恶化者很少。

    3.手术治疗  甲亢患者的手术治疗主要是甲状腺次全切除术。

    (1)手术指征：甲状腺明显肿大、结节性甲状腺肿、有恶变可能者、药物控制不佳，或有毒性反应停药后又复发者、长期服药而随访有困难者。

    (2)禁忌证：以下情况不宜手术：病情轻，甲状腺肿大不明显，手术后复发，老年患者及兼有心、肝、肾疾病者，严重突眼者。

    (3)术前准备：宜先用抗甲状腺药物控制甲亢症状，一般用药4～8周至甲亢症状控制、心率正常、T₃和T₄恢复正常。手术前2周，加用复方碘溶液，3次/d，5～10滴/次，以减少甲状腺充血、肿胀，便于手术。也可用肾上腺素β受体阻滞剂普萘洛尔(心得安)作为术前准备。

    (4)手术疗效及并发症：手术治疗后，大多数患者可获得痊愈，复发率很低。手术后可能并发出血、甲状腺危象、急性呼吸衰竭、喉返神经损伤、暂时性低血糖、永久性甲状旁腺功能减退及甲减，后者在甲状腺破坏性抗体浓度高者较易发生。

预后：甲亢病情有3种转归：①30%左右患者经治疗后病情缓解，可达治愈；②30%左右患者病情呈波动性进展，或转为慢性病程，或持续甲亢经久不愈，迁延10余年，此型多有复发并常有家族史；③30%左右甲亢患者虽经治疗，病情仍有加重，发生各种并发症而恶化，如发生甲亢危象，病死率较高。近年来临床上发生白细胞减少症者也较多，由于只能间断用药，甚至危象而死亡，值得注意与重视。

预防：本病发生率有所升高，应以预防为主：①沿海地区应注意膳食中含碘食物，建议勿用高碘饮食，防止碘甲亢；②内陆地区(缺碘地区)补碘日期应有限制，服用甲状腺片剂也应有时限；③普查身体健康时，应加测甲状腺B超或甲状腺功能以早期发现甲亢患者，被动发现甲亢患者时，病情多有延误2～3年之久。